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Migranal La solución utilizada en Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) está destinado nasal del aerosol (4 mg / ml) para su uso intranasal y no debe inyectarse. isquemia periférica graves y / o que amenaza la vida se ha asociado con la administración conjunta de DIHIDROERGOTAMINA con inhibidores potentes del CYP 3A4, incluyendo inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. Dado que la inhibición del CYP 3A4 eleva los niveles séricos de dihidroergotamina, se incrementa el riesgo de vasoespasmo que conduce a isquemia y / o isquemia de las extremidades cerebral. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de estos medicamentos. Descripción Migranal Migranal & registro; se hidrogena ergotamina en la posición 9,10 como la sal mesilato. Migranal & registro; que se conoce químicamente como ergotaman-3 ', 6', 18-triona, 9,10-dihidro-12'-hidroxi-2 '-metil-5' (fenilmetil) -, (5 '& alfa;) -, monomethane - sulfonato. Su peso molecular es 679,80, y su fórmula empírica es C 33 H 37 N 5 O 5 & bull; CH 4 O 3 S. La estructura química es: MigranaI & registro; (Dihidroergotamina mesilato, USP) se proporciona aerosol nasal para la administración intranasal como solución a ligeramente amarillo claro, incoloro en un vial de vidrio ámbar que contiene: Mecanismo de acción Dihidroergotamina se une con alta afinidad a 5-HT 1D y alfa; y 5-HT 1D y beta; receptores. También se une con alta afinidad a la serotonina 5-HT 1A. 5-HT 2A. y 5-HT2C, noradrenalina y alfa; 2A. &alfa; 2B y alfa y; 1 receptores, y la dopamina D 2L y los receptores D3. La actividad terapéutica de dihidroergotamina en la migraña se atribuye generalmente al efecto agonista de los receptores 5-HT1D. Se han propuesto dos teorías actuales para explicar la eficacia de los agonistas del receptor 1D 5-HT en la migraña. Una teoría sugiere que la activación de los receptores 5-HT 1D situados en los vasos sanguíneos intracraneales, incluidos los de las anastomosis arterio-venosas, conduce a la vasoconstricción, que se correlaciona con el alivio de la cefalea migrañosa. La hipótesis alternativa sugiere que la activación de 5-HT 1D receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales de los resultados del sistema trigémino en la inhibición de la liberación de neuropéptidos pro-inflamatoria. Además, dihidroergotamina posee propiedades oxitócicos. (Ver Contraindicaciones) farmacocinética El mesilato de dihidroergotamina es poco biodisponible tras la administración oral. Después de la administración intranasal, sin embargo, la biodisponibilidad media de mesilato de dihidroergotamina es 32% con relación a la administración inyectable. La absorción es variable, lo que probablemente refleja tanto las diferencias inter sujetos de la absorción y la técnica utilizada para la autoadministración. El mesilato de dihidroergotamina es la proteína plasmática 93% se une. El volumen en estado estacionario de distribución aparente es de aproximadamente 800 litros. Cuatro metabolitos de mesilato de dihidroergotamina se han identificado en el plasma humano tras la administración oral. El principal metabolito, 8 '- y beta; - hydroxydihydroergotamine, exposiciones equivalente afinidad a su matriz para los receptores adrenérgicos y 5-HT y demuestra potencia equivalente en varios modelos de actividad venoconstrictor, in vivo e in vitro. Los otros metabolitos, ácido dihidrolisérgico es decir, amida dihidrolisérgico y un metabolito formado por apertura oxidativa del anillo de prolina son de menor importancia. Después de la administración nasal, los metabolitos totales representan sólo el 20% -30% de la AUC plasmática. El aclaramiento sistémico de mesilato de dihidroergotamina siguiente I. V. y administración I. M. es 1,5 L / min. caracterización farmacocinética cuantitativa de los cuatro metabolitos no se ha realizado. La principal vía de excreción de dihidroergotamina es a través de la bilis en las heces. Después de la administración intranasal de la recuperación de la orina cantidades de drogas padre a aproximadamente 2% de la dosis administrada en comparación con el 6% después de la administración I. M.. El aclaramiento corporal total es de 1,5 l / min, que refleja principalmente aclaramiento hepático. El aclaramiento renal (0,1 L / min) no se ve afectada por la vía de administración dihidroergotamina. La disminución de la dihidroergotamina plasma es bifásica, con una semivida de eliminación de aproximadamente 10 horas. No se han realizado estudios sobre el efecto de la insuficiencia renal o hepática, el género, la raza o etnia sobre la farmacocinética de dihidroergotamina. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa. (Ver Contraindicaciones) La farmacocinética de dihidroergotamina no parecen ser afectados significativamente por el uso concomitante de un vasoconstrictor local (por ejemplo, fenoxazoline). Las dosis múltiples orales de la beta y los receptores adrenérgicos; antagonista propranolol, que se utilizan para la profilaxis de la migraña, no tuvieron influencia significativa en la Cmáx, Tmáx o AUC de dosis dihidroergotamina hasta 4 mg. interacciones farmacocinéticas han sido reportados en pacientes tratados por vía oral con otros alcaloides del cornezuelo de centeno (por ejemplo, aumento de los niveles de ergotamina) y antibióticos macrólidos, principalmente troleandomicina, presumiblemente debido a la inhibición del citocromo P450 3A metabolismo de los alcaloides de la troleandomicina. Dihidroergotamina también ha demostrado ser un inhibidor del citocromo P450 3A reacciones catalizadas e informes raros de ergotismo se han obtenido de los pacientes tratados con dihidroergotamina y antibióticos macrólidos (por ejemplo, troleandomicina, claritromicina, eritromicina), y en pacientes tratados con inhibidores de dihidroergotamina y de la proteasa ( por ejemplo, ritonavir), presumiblemente debido a la inhibición del citocromo P450 3A metabolismo de ergotamina (Ver Contraindicaciones). No se conocen interacciones farmacocinéticas que implican otras isoenzimas del citocromo P450. Ensayos clínicos La eficacia de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal para el tratamiento agudo de la migraña se evaluó en cuatro ensayos randomizados, doble ciego, controlados con placebo en los EE. UU. La población de pacientes para los ensayos fue predominantemente femenino (87%) y caucásicos (95%) con una edad media de 39 años (rango 18 a 65 años). Los pacientes tratados una sola moderado a severo dolor de cabeza de migraña con una única dosis de la medicación del estudio y la intensidad del dolor evaluado durante las 24 horas después del tratamiento. respuesta de la cefalea se determinó 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas después de la dosificación y se definió como una reducción en la gravedad de la cefalea a leve o sin dolor. En los estudios 1 y 2, se utilizó una escala de intensidad de dolor de cuatro puntos; en los estudios de 3 y 4, se utilizó una escala de cinco puntos que incluía tanto la respuesta al dolor y la restauración de la función de "graves" o "incapacitante" dolor, un punto final de menos clara. Aunque la medicación de rescate fue permitido en los cuatro estudios, los pacientes fueron instruidos para no utilizarlos durante el periodo de observación de cuatro hora. En los estudios de 3 y 4, una dosis total de 2 mg se comparó con placebo. En los estudios 1 y 2, se evaluaron las dosis de 2 y 3 mg, y no mostraron ninguna ventaja de la dosis más alta para un solo tratamiento. En todos los estudios, los pacientes recibieron un régimen consistente en 0,5 mg en cada fosa nasal, que se repite en 15 minutos (y de nuevo en otros 15 minutos para la dosis de 3 mg en los estudios 1 y 2). El porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta clínica 4 horas después del tratamiento fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron 2 mg de dosis de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) aerosol nasal en comparación con los que recibieron placebo en 3 de los 4 estudios (ver Tablas 1 & amp; 2 y en las Figuras 1 & amp; 2). Tabla 1: Estudios 1 y 2: Porcentaje de pacientes con respuesta clínica * 2 y 4 horas después de un solo tratamiento de la medicación del estudio [Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal o placebo] Las comparaciones de rendimiento de drogas basadas en los resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos no son fiables. Dado que los estudios se llevan a cabo en diferentes momentos, con diferentes muestras de pacientes, por diferentes investigadores, empleando diferentes criterios y / o diferentes interpretaciones de los mismos criterios, bajo diferentes condiciones (dosis, pauta de dosificación, etc.), las estimaciones cuantitativas de la respuesta al tratamiento y el tiempo de respuesta se puede esperar que variar considerablemente de un estudio a otro. La traza de Kaplan-Meier a continuación (Figuras 1 y amp; 2) proporciona una estimación de la probabilidad de que un paciente ha respondido a una dosis única de 2 mg de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal como una función del tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento. * La figura muestra la probabilidad con el tiempo de obtención de una respuesta tras el tratamiento con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. respuesta de la cefalea se basó en la intensidad del dolor según la interpretación del paciente utilizando una escala de intensidad del dolor de cuatro puntos. Los pacientes sin respuesta dentro de las 4 horas fueron censurados a 4 horas. * La figura muestra la probabilidad con el tiempo de obtención de una respuesta tras el tratamiento con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Se evaluó la respuesta de la cefalea en una escala de cinco puntos que confundió la respuesta al dolor y la restauración de la función de "graves" o "incapacitante" dolor. Los pacientes sin respuesta dentro de las 4 horas fueron censurados a 4 horas. Para los pacientes con náuseas asociado a la migraña, fotofobia, fonofobia y al inicio del estudio, hubo una menor incidencia de estos síntomas a los 2 y 4 horas después de la administración de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Aerosol nasal en comparación con el placebo. Los pacientes no se les permite usar tratamientos adicionales durante ocho horas antes del estudio dosificación de la medicación y durante el periodo de observación de cuatro hora después del tratamiento del estudio. Tras el periodo de observación de 4 horas, los pacientes se les permite usar tratamientos adicionales. Para todos los estudios, la probabilidad estimada de los pacientes que usan tratamientos additionaul por sus migrañas más de las 24 horas siguientes a la dosis única de 2 mg de tratamiento del estudio se resume en la Figura 3 a continuación. * Gráfico de Kaplan-Meier en base a los datos obtenidos a partir de todos los estudios con pacientes que no utilizan tratamientos adicionales censurados a las 24 horas. Todos los pacientes recibieron un tratamiento único de la medicación del estudio por su ataque de migraña. La trama también incluye a los pacientes que no tenían respuesta a la dosis inicial. Ni la edad ni el sexo parecen afectar la respuesta del paciente a Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Mientras que los pacientes con migraña menstrual, migraña con aura y migraña sin aura por la historia médica se incluyeron en la evaluación clínica de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal, los pacientes no estaban obligados a informar sobre el tipo específico de la migraña tratados con la medicación del estudio. Por lo tanto, se evaluaron ni el efecto de la menstruación en la migraña ni la presencia o la ausencia de aura. La distribución por razas de los pacientes era insuficiente para determinar el efecto de la raza sobre la eficacia de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Indicaciones y uso de Migranal Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal está indicado para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal no está destinado para el tratamiento profiláctico de la migraña o para el tratamiento de la migraña hemipléjica o basilar. Contraindicaciones Ha habido algunos informes de eventos adversos graves asociados con la administración conjunta de dihidroergotamina y los inhibidores potentes del CYP 3A4, como los inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos, dando lugar a vasoespasmo que llevó a la isquemia y / o isquemia de las extremidades cerebral. El uso de inhibidores potentes del CYP 3A4 (ritonavir, nelfinavir, indinavir, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, ketoconazol, itraconazol) con dihidroergotamina está, por lo tanto contraindicado (Ver ADVERTENCIAS: CYP 3A4 Inhibidores). Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal no debe ser administrado a pacientes con cardiopatía isquémica (angina de pecho, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silente documentada) o para pacientes que tienen síntomas clínicos o hallazgos compatibles con vasoespasmo arterial coronaria incluyendo angina variante de Prinzmetal . (Ver ADVERTENCIAS) Debido Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) en spray nasal puede aumentar la presión arterial, no debe ser administrado a pacientes con hipertensión no controlada. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal, los agonistas 5-HT1 (por ejemplo, sumatriptán), medicamentos que contengan ergotamina o de cornezuelo de centeno o metisergida no debe utilizarse dentro de las 24 horas de diferencia. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal no debe administrarse a pacientes con migraña hemipléjica o basilar. Además de esas condiciones antes mencionadas, Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal también está contraindicado en pacientes con enfermedad arterial periférica conocida, sepsis, después de la cirugía vascular y gravemente afectada la función hepática o renal. Migranal & registro; Aerosol (mesilato de dihidroergotamina, USP) nasal puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Dihidroergotamina posee propiedades oxitócicos y, por lo tanto, no debe ser administrado durante el embarazo. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. No existen estudios adecuados de dihidroergotamina en el embarazo humano, pero toxicidad para el desarrollo se ha demostrado en animales de experimentación. En los estudios de desarrollo embriofetal de aerosol nasal mesilato de dihidroergotamina, la administración intranasal a ratas preñadas durante todo el período de la organogénesis produjo una disminución del peso corporal fetal y / o la osificación del esqueleto en dosis de 0,16 mg / día (asociado con exposiciones dihidroergotamina plasma materno [AUC] aproximadamente 0,4 -1.2 veces la exposición en humanos a la MRDD de 4 mg) o mayor. Un nivel sin efecto de toxicidad embriofetal no se estableció en ratas. Retraso de la osificación del esqueleto también se observó en fetos de conejo después de la administración intranasal de 3,6 mg / día (exposición materna aproximadamente 7 veces la exposición humana a la MRDD) durante la organogénesis. Un nivel de efecto no se observó a 1,2 mg / día (exposición materna a aproximadamente 2,5 veces la exposición humana a la MRDD). Cuando dihidroergotamina mesilato de aerosol nasal se administró por vía intranasal a ratas hembras durante el embarazo y la lactancia, disminución del peso corporal y deterioro de la función reproductiva (disminución de los índices de copulación) se observaron en las crías a dosis de 0,16 mg / día o más. Un nivel sin efecto no fue establecida. Efectos sobre el desarrollo ocurrieron a dosis inferiores a las que producen evidencia de toxicidad materna significativa en estos estudios. retraso del crecimiento intrauterino dihidroergotamina inducida se ha atribuido a la reducción del flujo sanguíneo uteroplacentario resultante de la vasoconstricción prolongada de los vasos uterinos y / o aumento del tono del miometrio. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Nasal Spray está contraindicado en pacientes que hayan mostrado previamente hipersensibilidad a los alcaloides del ergot. El mesilato de dihidroergotamina no debe ser utilizado por las madres lactantes. (Ver Precauciones) mesilato de dihidroergotamina no debe utilizarse con vasoconstrictores periféricos y centrales porque la combinación puede resultar en aditivo o sinérgico de elevación de la presión arterial. advertencias Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Aerosol nasal sólo debe utilizarse cuando se haya establecido un diagnóstico claro de migraña. CYP 3A4 inhibidores (por ejemplo, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa) Se han notificado casos aislados de alteraciones graves en relación con la administración conjunta de dihidroergotamina y de inhibidores potentes del CYP 3A4, como los inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos, lo que resulta en el vasoespasmo que llevó a la isquemia y / o e isquemia de las extremidades cerebral. Por lo tanto, el uso de inhibidores potentes del CYP 3A4 con dihidroergotamina debe evitarse (ver Contraindicaciones). Ejemplos de algunos de los inhibidores de la CYP 3A4 más potente incluyen: ketoconazol y el itraconazol, ritonavir, los inhibidores de la proteasa, nelfinavir e indinavir, y antibióticos macrólidos eritromicina, claritromicina y troleandomicina. Otros inhibidores de CYP 3A4 menos potentes deben administrarse con precaución. inhibidores menos potentes incluyen saquinavir, nefazodona, fluconazol, zumo de pomelo, fluoxetina, fluvoxamina, zileuton, y el clotrimazol. Estas listas no son exhaustivas, y el médico debe considerar los efectos sobre el CYP3A4 de otros agentes considerados para el uso concomitante con dihidroergotamina. Las complicaciones fibróticas Se han notificado casos de fibrosis pleural y retroperitoneal en pacientes tras el uso diario prolongado de mesilato de dihidroergotamina inyectable. En raras ocasiones, el uso diario prolongado de otros fármacos alcaloides del cornezuelo se ha asociado con la fibrosis valvular cardiaca. casos raros también se han reportado en asociación con el uso de mesilato de dihidroergotamina inyectable; sin embargo, en esos casos, los pacientes también recibieron medicamentos conocidos por estar asociados con la fibrosis valvular cardiaca. La administración de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal, no debe exceder las pautas de dosificación y no debe utilizarse para la administración diaria crónica (véase Dosis y vía de administración). Riesgo de isquemia miocárdica y / o de miocardio y otros eventos cardiacos adversos: Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal no debe ser usado por pacientes con enfermedad coronaria isquémica o vasoespástica documentado. (Ver Contraindicaciones) Se recomienda encarecidamente que Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para aerosol nasal no debe administrarse a pacientes en los que la enfermedad de la arteria coronaria no reconocida (CAD) es predicho por la presencia de factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, la obesidad, la diabetes, la fuerte historia familiar de enfermedad coronaria, las mujeres que son quirúrgicamente o fisiológicamente posmenopáusica, o los hombres que tienen más de 40 años de edad) a menos que una evaluación cardiovascular proporciona evidencia clínica satisfactoria de que el paciente está razonablemente libre de la arteria coronaria y la enfermedad isquémica del miocardio u otra enfermedad cardiovascular subyacente significativa. La sensibilidad de los procedimientos de diagnóstico cardíaco para detectar la enfermedad cardiovascular o la predisposición a vasoespasmo arterial coronaria es modesto, en el mejor. Si, durante la evaluación cardiovascular, historia o electrocardiográficos investigaciones médicas del paciente revelan hallazgos que indican o compatibles con vasoespasmo de las arterias coronarias o isquemia miocárdica, Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Aerosol nasal no debe administrarse. (Ver Contraindicaciones) Para los pacientes con factores de riesgo predictivos de coronariopatía que están decididos a tener una evaluación cardiovascular satisfactoria, se recomienda encarecidamente que la administración de la primera dosis de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Nasal Spray llevará a cabo en el marco de la consulta de un médico o centro médico personal y equipos similares, a menos que el paciente ha recibido previamente mesilato de dihidroergotamina. Debido a la isquemia cardíaca puede ocurrir en ausencia de síntomas clínicos, debe considerarse la posibilidad de obtener en la primera ocasión de la utilización de un electrocardiograma (ECG) durante el intervalo inmediatamente después Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal, en estos pacientes con factores de riesgo. Se recomienda que los pacientes que son usuarios intermitente a largo plazo de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal y que tienen o adquirir factores de riesgo predictivos de coronariopatía, como se describió anteriormente, se someten a evaluación periódica cardiovasculares periódicas que siguen utilizando Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. El enfoque sistemático descrito anteriormente se recomienda actualmente como un método para identificar a pacientes en los que Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal puede ser utilizado para tratar los dolores de cabeza de migraña con un margen aceptable de seguridad cardiovascular. Eventos cardíacos y muertes No se han reportado muertes en pacientes que utilizan Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Sin embargo, existe la posibilidad de acontecimientos cardíacos adversos. Se han reportado eventos cardíacos adversos graves, incluyendo infarto agudo de miocardio, trastornos que amenazan la vida del ritmo cardiaco y la muerte que se han producido tras la administración de la inyección de mesilato de dihidroergotamina (por ejemplo D. H.E. 45 & registro a la inyección). Teniendo en cuenta el alcance del uso de mesilato de dihidroergotamina en pacientes con migraña, la incidencia de estos eventos es extremadamente bajo. Cerebrovasculares Eventos y muertes asociadas con las drogas hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares cerebrales han sido reportados en pacientes tratados con D. H.E. 45 & registro; Inyección; y algunos han dado como resultado víctimas mortales. En varios casos, parece posible que los eventos cerebrovasculares fueron primario, el D. H.E. 45 & registro; La inyección se administrara la creencia errónea de que los síntomas experimentados eran una consecuencia de la migraña, cuando no lo eran. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con migraña pueden estar en mayor riesgo de ciertos acontecimientos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, hemorragia, accidente isquémico transitorio). El vasoespasmo otros acontecimientos relacionados Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal, al igual que otros alcaloides del cornezuelo del centeno, puede causar reacciones angioespásticas distintos de vasoespasmo de las arterias coronarias. Infarto e isquemia vascular periférica se han reportado con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Nasal Spray fenómenos asociados vasoespástica también puede causar dolores musculares, entumecimiento, frialdad, palidez, cianosis y de los dígitos. En los pacientes con circulación comprometida, vasoespasmo persistente puede causar gangrena o muerte, Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos o síntomas de vasoconstricción se desarrollan. Aumento de la presión arterial elevación significativa de la presión arterial ha sido reportado en raras ocasiones en pacientes con y sin antecedentes de hipertensión tratada con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal e inyección dihidroergotamina mesilato. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada. (Ver Contraindicaciones) Un aumento del 18% en la presión arterial pulmonar media fue tras la administración de otro agonista de 5HT1 en un estudio de evaluación de los sujetos sometidos a cateterismo cardíaco. La irritación local Aproximadamente el 30% de los pacientes que utilizan Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) en spray nasal (en comparación con el 9% de los pacientes con placebo) han informado de irritación en la nariz, la garganta y / o alteraciones en el gusto. síntomas irritativos incluyen congestión, sensación de ardor, sequedad, parestesia, descarga, epistaxis, dolor o malestar. Los síntomas eran predominantemente leve a moderada y transitoria. En aproximadamente el 70% de los casos mencionados anteriormente, los síntomas se resolvieron dentro de las cuatro horas después de la dosificación con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Los exámenes de la nariz y la garganta en un pequeño subgrupo (n = 66) de los participantes tratados durante un máximo de 36 meses (rango 1-36 meses) no revelaron ninguna lesión clínicamente perceptible. Aparte de este número limitado de pacientes, las consecuencias de un uso prolongado y repetido de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal en la nariz y / o la mucosa respiratoria no han sido evaluados en los pacientes. tejido nasal en animales tratados con mesilato de dihidroergotamina diariamente a nasales exposiciones en la zona de superficie de la cavidad (en mg / mm 2) que eran igual o menor que los obtenidos en humanos que recibieron la dosis máxima recomendada diaria de 0,08 mg / kg / día mostró irritación de la mucosa leve caracterizado por célula mucosa y la hiperplasia de células de transición y metaplasia de células escamosas. Los cambios en la mucosa nasal de rata a 64 semanas fueron menos severas que en 13 semanas. No se han evaluado los efectos locales en el tejido respiratorio después de la dosificación intranasal crónica en animales. precauciones General Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal puede causar vasoespasmo de las arterias coronarias; pacientes que experimentan signos o síntomas sugestivos de angina después de su administración deben, por lo tanto, ser evaluados para la presencia de EAC o una predisposición a padecer angina variante antes de recibir dosis adicionales. Del mismo modo, los pacientes que experimentan otros síntomas o signos que sugieran una disminución del flujo arterial, como el síndrome de isquemia intestinal o síndrome de Raynaud tras el uso de cualquier agonista 5-HT son candidatos para una evaluación adicional. (Ver ADVERTENCIAS). Información para los pacientes El texto de una hoja de información del paciente se imprime al final de este prospecto. Para asegurar un uso seguro y eficaz de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal, la información y las instrucciones proporcionadas en la hoja de información del paciente deben ser discutidos con los pacientes. Una vez que el aplicador de pulverización nasal se ha preparado, que debe ser desechada (con cualquier fármaco restante) después de 8 horas. Los pacientes deben ser advertidos de que informe al médico inmediatamente cualquiera de los siguientes: entumecimiento u hormigueo en los dedos de manos y pies, dolor muscular en los brazos y las piernas, debilidad en las piernas, dolor en el pecho, el exceso de velocidad temporal o disminución de la frecuencia cardíaca , hinchazón o picazón. Antes del uso inicial del producto por un paciente, el médico debe tomar medidas para asegurarse de que el paciente entiende cómo utilizar el producto según lo dispuesto. (Vea la hoja de información del paciente y el embalaje del producto). La administración de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal, no debe exceder las pautas de dosificación y no debe utilizarse para la administración diaria crónica (véase Dosis y vía de administración). Interacciones con la drogas Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal no debe utilizarse con vasoconstrictores periféricos ya que la combinación puede causar un aumento sinérgico de la presión arterial. El sumatriptán se ha reportado que causa el vasoespasmo de las arterias coronarias, y su efecto podría ser aditivos con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. Sumatriptán y Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Aerosol nasal no debe tomarse dentro de las 24 horas de diferencia. (Ver Contraindicaciones) Aunque los resultados de un estudio clínico no indicar un problema de seguridad asociado con la administración de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal a sujetos que ya están recibiendo propranolol, ha habido informes de que el propranolol puede potenciar la acción vasoconstrictora de ergotamina mediante el bloqueo de la propiedad vasodilatadora de la epinefrina. La nicotina puede provocar vasoconstricción en algunos pacientes, lo que predispone a una mayor respuesta a la terapia isquémica ergot. CYP 3A4 inhibidores (por ejemplo, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa) Debilidad, hiperreflexia y falta de coordinación se han notificado en raras ocasiones, cuando los agonistas 5HT 1 se han coadministrado con ISRS (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina). No ha habido casos reportados por los informes espontáneos de interacción farmacológica entre los ISRS y los Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal o D. H.E. 45 & registro; . El efecto de los anticonceptivos orales sobre la farmacocinética de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) aerosol nasal no se ha estudiado. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Evaluación del potencial carcinogénico de mesilato de dihidroergotamina en ratones y ratas está en curso. El mesilato de dihidroergotamina fue clastogénico en dos ensayos in vitro de aberraciones cromosómicas en, el ensayo de células de hámster chino V79 con activación metabólica y el ensayo de linfocitos de sangre periférica humana cultivada. No hubo evidencia de potencial mutagénico cuando el mesilato de dihidroergotamina se ensayó en presencia o ausencia de activación metabólica en dos ensayos de mutación de genes (la prueba Ames y la vitro de mamíferos V79 de hámster chino ensayo in / HGPRT) y en un ensayo para el daño del ADN (la hepatocitos de rata de ensayo de síntesis de ADN no programada). Dihidroergotamina no fue clastogénico en los ensayos de micronúcleos de ratón y hámster in vivo. Deterioro de la fertilidad No hubo evidencia de deterioro de la fertilidad en ratas que recibieron dosis intranasales de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal hasta 1,6 mg / día (asociado con exposiciones dihidroergotamina mesilato de plasma medias [AUC] de aproximadamente 9 a 11 veces los de los humanos que recibe la MRDD de 4 mg). El embarazo Embarazo categoría X Las madres lactantes drogas del cornezuelo de centeno se sabe que inhiben la prolactina. Es probable que Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) en spray nasal se excretan en la leche humana, pero no hay datos sobre la concentración de dihidroergotamina en la leche humana. Se sabe que la ergotamina se excreta en la leche materna y puede causar vómitos, diarrea, pulso débil, y la presión arterial inestable en los lactantes. Debido a la posibilidad de que estos eventos adversos graves en los lactantes expuestos a Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal, la enfermería no debe llevarse a cabo con el uso de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal. (Ver Contraindicaciones) uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Uso en ancianos No hay información sobre la seguridad y eficacia de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) para pulverización nasal en esta población ya que los pacientes mayores de 65 años fueron excluidos de los ensayos clínicos controlados. Reacciones adversas Durante los estudios clínicos y la experiencia post-extranjera con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal no ha habido víctimas mortales debido a eventos cardíacos. eventos cardíacos graves, incluyendo algunos que han sido mortales, se han producido tras el uso de la forma parenteral de mesilato de dihidroergotamina (45 D. H.E. & registro, inyección), pero son extremadamente raros. Eventos reportados han incluido el vasoespasmo de la arteria coronaria, isquemia miocárdica transitoria, infarto de miocardio, taquicardia ventricular, y fibrilación ventricular. (Ver contraindicaciones. ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES.). complicaciones fibróticas se han reportado en asociación con el uso a largo plazo de mesilato de dihidroergotamina inyectable (ver ADVERTENCIAS: Complicaciones fibróticas). Incidencia en ensayos clínicos controlados De los 1.796 pacientes y sujetos tratados con Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal dosis de 2 mg o menos en EE. UU. y los estudios clínicos extranjeros, 26 (1,4%) interrumpidas debido a eventos adversos. Los eventos adversos asociados con la discontinuación fueron, en orden decreciente de frecuencia: rinitis 13, mareos 2, edema facial 2, y uno debido a sudores fríos, traumatismo accidental, la depresión, la cirugía electiva, somnolencia, alergias, vómitos, hipotensión, y parestesia . Los eventos adversos más frecuentes asociados con el uso de Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Spray nasal durante estudios doble ciego controlados por placebo para el tratamiento de la migraña y no se informó con una incidencia igual en los pacientes tratados con placebo fueron rinitis, alteración del sentido del gusto, reacciones en el lugar de aplicación, mareos, náuseas y vómitos. Los eventos citados reflejan la experiencia obtenida en condiciones controladas de cerca de ensayos clínicos en una población de pacientes altamente seleccionados. En la práctica clínica real o en otros ensayos clínicos, estas estimaciones de frecuencia pueden no ser aplicables, como las condiciones de uso, el comportamiento de la presentación de informes, y los tipos de pacientes tratados pueden ser diferentes. Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) Aerosol nasal fue generalmente bien tolerado. En la mayoría de los casos, estos eventos fueron transitorios y autolimitada y no motivaron la suspensión del paciente de un estudio. La siguiente tabla resume las tasas de incidencia de eventos adversos reportados por al menos 1% de los pacientes que recibieron Migranal & registro; (Mesilato de dihidroergotamina, USP) spray nasal para el tratamiento de las migrañas durante, estudios clínicos doble ciego controlados por placebo y fueron más frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo. Tabla 3: Los eventos adversos reportados por al menos 1% de la Migranal & registro; (Ver Dosis y vía de administración) Abuso de Drogas y Dependencia La sobredosis depresion respiratoria; Conservar por debajo de 25 y el grado; C (77 y grado; F). No refrigerar o congelar. Información del paciente Información para el paciente &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; ¿Estas embarazada? ¿Está dando el pecho? &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; &toro; Sí. &toro; NO PARA INYECCIÓN.